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整形(xing)美容用重(zhong)组人源(yuan)化胶原蛋(dan)白注射

材料技术审评要点（试(shi)行）

本要点旨在为药(yao)品监管部门对整形美容用(yong)重组人源(yuan)化胶原(yuan)蛋(dan)白(bai)注射(she)材(cai)料注(zhu)册(ce)申报资料的技(ji)术(shu)审评(ping)提(ti)供技(ji)术(shu)指导，同时也为(wei)注(zhu)册(ce)申请人进行该类产品(pin)的(de)注册申(shen)报提供参考。

本要点系对整形(xing)美容(rong)用重组人源化(hua)胶原蛋白(bai)注射材料注册(ce)申报(bao)资(zi)料的(de)一般要求，注册(ce)申请人可依(yi)据具(ju)体(ti)(ti)产品的(de)特(te)性对(dui)注册(ce)申报(bao)资(zi)料的(de)内容进行充实和(he)细化。注册(ce)申请人还可依(yi)据具(ju)体(ti)(ti)产品的(de)特(te)性确定其(qi)(qi)中的(de)具(ju)体(ti)(ti)内容是否适(shi)用，若(ruo)不适(shi)用，需具(ju)体(ti)(ti)阐述其(qi)(qi)理由及相应(ying)的(de)科学依(yi)据。

本要点是对注册申请(qing)人和技(ji)术审(shen)评人员(yuan)的指导(dao)性文(wen)件，但不(bu)包括注册审(shen)批所(suo)涉及的行政事项(xiang)，亦不(bu)作为(wei)法规强(qiang)制执行，如果(guo)有(you)能够(gou)满(man)足相关法规要(yao)求的其他方法，也可以采用，但是需要(yao)提供详(xiang)细(xi)的研(yan)究资料(liao)和验证资料(liao)。应(ying)在(zai)遵循相关法规和标准的前提下使用本要点(dian)。

本要(yao)点是(shi)在现(xian)行法规(gui)和(he)标准体系以(yi)及(ji)当前(qian)认知(zhi)水平下(xia)制定的，随(sui)着(zhe)法规(gui)和(he)标准的不断(duan)完善，以(yi)及(ji)科学技术(shu)的不断(duan)发展，本(ben)要点(dian)相关内(nei)容(rong)也(ye)将(jiang)进行适时(shi)的调整。

一、适用范围

本要(yao)(yao)点适(shi)用(yong)(yong)于不含非人(ren)胶(jiao)原(yuan)蛋白氨基酸序列的(de)重组(zu)人(ren)源化胶(jiao)原(yuan)蛋白制(zhi)备(bei)(bei)的(de)整(zheng)形美容用(yong)(yong)注(zhu)射(she)材(cai)料，其他类(lei)型重组(zu)胶(jiao)原(yuan)蛋白制(zhi)备(bei)(bei)的(de)产品参考(kao)本要(yao)(yao)点适(shi)用(yong)(yong)部分。

二、注册(ce)审查要点

注册(ce)申(shen)(shen)报(bao)资(zi)料宜符合(he)国(guo)家药品监督管理局《关(guan)于(yu)公布医疗器械注册(ce)申(shen)(shen)报(bao)资(zi)料要求和批(pi)准证(zheng)明文(wen)件(jian)格式的公告》中对注册(ce)申(shen)(shen)报(bao)资(zi)料的要求，同时(shi)宜符合(he)以下要求：

（一(yi)）监管信息(xi)

1.管(guan)理类(lei)别

依据《医疗器械分(fen)类目录》，整(zheng)形美(mei)容(rong)用(yong)重组人源化(hua)胶(jiao)原蛋白注(zhu)射材料的管理类别为Ⅲ类，分类编(bian)码(ma)13-09-02。

2.注册单元划分

申(shen)报产品的注(zhu)册单元划(hua)分(fen)原则上应符合《医疗(liao)器械注(zhu)册单元划(hua)分(fen)指(zhi)导原则》的要(yao)求，着重考虑(lv)产品的技术原理(li)、结构组(zu)成、性能指标(biao)及(ji)适(shi)用范围等因素(su)。可考虑(lv)划分为不同(tong)注册单元的情况举例(li)：

（1）不同(tong)的重组人源化胶原(yuan)蛋白型别。

（2）不同的重组(zu)人(ren)源(yuan)化胶(jiao)原蛋白氨基酸序列(lie)。

（3）不(bu)同的注射材料(liao)剂型，如溶液(ye)、冻干(gan)粉、凝胶等。

（4）胶原蛋(dan)白结构等材(cai)料(liao)特征不同而导致产品(pin)性能指标差异较大时，建议划(hua)分为不同的注(zhu)册单(dan)元(yuan)。

（二）综述(shu)资料(liao)

1.器械及操作(zuo)原理(li)描述(shu)

（1）产品名称

产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规(gui)则》相关规(gui)定(ding)，并参(can)考《医疗器械(xie)通用名称命名指导原则》、《无源植入器械通用(yong)名称命名指导原则(ze)》等相关文件予(yu)以规范(fan)。进口产品的(de)英文/原(yuan)文(wen)名称应(ying)与境外申请人注册(ce)地或者(zhe)生产场所所在国家(jia)（地区）取得的(de)医疗器械主管(guan)部门允许(xu)该产品(pin)上市(shi)销售的(de)上市(shi)证(zheng)明性文件一致(zhi)。

（2）需描述(shu)产(chan)品工作原理(li)、作用机理(li)，预期与人体接触部位、注射解(jie)剖层(ceng)次、作用时间，多次(ci)重复注射情况等。若存在(zai)物(wu)理填充(chong)以外(wai)的(de)功(gong)能，请(qing)详述其相关作用(yong)机理。

（3）产品结构(gou)、组成及材料

明确整形美容用重(zhong)组(zu)人源(yuan)化胶原蛋白注射材料所有部(bu)件的情况(kuang)，如注射器及注(zhu)射针的(de)规(gui)格、数量。分(fen)别明确产品各部件所采用的灭(mie)菌(jun)方式。提供产品各部件的(de)结(jie)构(gou)图示（包括注(zhu)射器(qi)等(deng)推(tui)注(zhu)工(gong)具），并给出注射针(zhen)头局部细(xi)节图示。

详述产品各部件所用(yong)原材料(liao)（包括任何生产过(guo)程(cheng)中加(jia)入的(de)成分等）的(de)中(zhong)文化学名(ming)称、化学结(jie)构(gou)式(shi)/分子式、材(cai)料商(shang)品名(ming)（若有）、材(cai)料代号（若有）、在产品中发(fa)挥的功能和作用。对于预期(qi)与(yu)人体(ti)接触原材料，若原材料(liao)外购，需明确原材料(liao)供应商并提供质量标(biao)准及测试报告。注射(she)用水(shui)宜符(fu)合现行的《中华人民共(gong)和(he)国药(yao)典》。若预装器材属于已上市的(de)医疗器(qi)械或药包材产品，请(qing)提供相关证明文(wen)件。

详述(shu)重组人源化(hua)胶原蛋白的(de)型(xing)别、基因序列及结构特(te)征。

2.型号(hao)规格

提(ti)供(gong)产品(pin)各(ge)型号规格(ge)的划(hua)分依据，明确各(ge)型号间的异同(tong)点。明确产品(pin)型号(hao)、规格信息中字母、数字、符(fu)号(hao)等内容的含义。进口产品(pin)的型号(hao)规格应(ying)与境外上(shang)市证明性(xing)文件保(bao)持一致。

3.包装说明(ming)

明确各级包(bao)装(zhuang)的交付状态（无菌/非无菌(jun)）及灭菌方式。提(ti)供各级包装的示意(yi)图。提供无菌(jun)初包(bao)装的信息，包(bao)括初包(bao)装的原材料、包(bao)装形式等(deng)。

4.适用范围和禁(jin)忌证

具体产品(pin)的适(shi)用范(fan)围及禁(jin)忌证(zheng)需根据临(lin)床评价(jia)资料(liao)进行规范，综合(he)产品性能特点(dian)、使用(yong)部位进(jin)行确定。适用范围一般情(qing)况(kuang)描述为：该(gai)产品适用于(yu)注射(she)到(dao)××（组(zu)织(zhi)解剖(pou)层次）以纠正××（具体部位）皱纹。

（三）非临(lin)床资料

1.产品的风险管理资(zi)料

根据YY/T 0316《医疗器械 风险(xian)管理对医疗器械的应用(yong)》，对产品(pin)的(de)原材料(liao)、生(sheng)产(chan)加工(gong)过程、产(chan)品(pin)包装、灭菌、运(yun)输、贮存(cun)、使用等产(chan)品(pin)寿命周期的(de)各(ge)个(ge)环节，从生(sheng)物学危(wei)害(hai)、环境危(wei)害(hai)、有关使用的(de)危(wei)害(hai)、由功能失(shi)效、维护、老化引起的(de)危(wei)害(hai)等方(fang)面(mian)进行风(feng)险(xian)分析，详述所采取的(de)风(feng)险(xian)控(kong)制措(cuo)施。

2.产(chan)品技术(shu)要求

整形美容用重组人源化胶原蛋(dan)白注(zhu)射(she)材料参考(kao)的主要相关国家标准及(ji)行业(ye)标准举例见参考文献部分（未标(biao)明年代号表(biao)示(shi)应参(can)照最新(xin)标(biao)准），同时产品技术(shu)要(yao)(yao)求需按(an)照《医疗器械(xie)产品技术(shu)要(yao)(yao)求编(bian)(bian)写指导原则(ze)》的要(yao)(yao)求进(jin)行编(bian)(bian)制(zhi)。

（1）产品型号规格(ge)及其划分说明

明(ming)确产品型号(hao)规(gui)格(ge)(ge)，阐(chan)明(ming)各(ge)型号(hao)规(gui)格(ge)(ge)间的区(qu)别及划(hua)分说明(ming)，型号(hao)规(gui)格(ge)(ge)的表述需在(zai)全部(bu)注册申(shen)报资料中保持一致。

（2）性能(neng)指标

产品性能指标可参考附(fu)件的表1制(zhi)定(ding)，对(dui)于(yu)可进行客观判定(ding)的(de)成品(pin)的(de)功能性(xing)、安全(quan)性(xing)指(zhi)(zhi)标，应(ying)将其列入产(chan)(chan)品(pin)技术(shu)要求。注册申请人需依(yi)据具体产(chan)(chan)品(pin)的(de)特性(xing)确定(ding)各(ge)性(xing)能指(zhi)(zhi)标是否适(shi)用，若不适(shi)用需详细(xi)说明理(li)由(you)并提供支持性(xing)资料(liao)。如产(chan)(chan)品(pin)有(you)特定(ding)设(she)计(ji)，注册申请人还应(ying)根据产(chan)(chan)品(pin)设(she)计(ji)特征设(she)定(ding)相应(ying)的(de)性(xing)能指(zhi)(zhi)标，适(shi)用时并将其列(lie)入(ru)产(chan)品(pin)(pin)技术(shu)(shu)要(yao)求。注册(ce)申请人需开(kai)发相关(guan)的检(jian)测(ce)方(fang)法保证(zheng)产(chan)品(pin)(pin)技术(shu)(shu)要(yao)求中的项目采用成品(pin)(pin)进(jin)行(xing)测(ce)试，若现有技术(shu)(shu)不能在成品(pin)(pin)上(shang)检(jian)测(ce)该项目，则提供使(shi)用中间品(pin)(pin)或(huo)原材料(liao)开(kai)展该项目的研究资料(liao)，同时需要(yao)论证(zheng)产(chan)品(pin)(pin)技术(shu)(shu)要(yao)求中其他替代项目支持了相关(guan)的功(gong)能性或(huo)安全性。

（3）检(jian)验方法

产(chan)品的检验方(fang)法(fa)需根据技(ji)术(shu)性(xing)能指标设定，检验方(fang)法(fa)宜(yi)优先(xian)采用国(guo)家标准/行(xing)业标准(zhun)(zhun)中的(de)方(fang)法(fa)。对于相关国家标准(zhun)(zhun)/行业标准中不(bu)适(shi)用(yong)(yong)的条(tiao)款(kuan)，需(xu)说(shuo)明不(bu)适(shi)用(yong)(yong)的原因(yin)。所有引(yin)用(yong)(yong)的标准注明其编号、年(nian)号或版本号。自建检(jian)验方法可以产品技术(shu)要求附录形(xing)式进(jin)行说明。

（4）附(fu)录

建议注册申请(qing)人(ren)以资料性(xing)附录形式提供产品的结构图示及(ji)材料信(xin)息，内容(rong)及(ji)形式可参考综述资料部分(fen)。

3.产品检验(yan)报告

提供检(jian)验样品型(xing)号(hao)(hao)(hao)规(gui)(gui)格(ge)(ge)的(de)选(xuan)(xuan)择(ze)依据(ju)。所检(jian)验型(xing)号(hao)(hao)(hao)规(gui)(gui)格(ge)(ge)需为能够代表(biao)本注(zhu)册单元内所有型(xing)号(hao)(hao)(hao)规(gui)(gui)格(ge)(ge)的(de)典型(xing)产(chan)品。若一个型(xing)号(hao)(hao)(hao)规(gui)(gui)格(ge)(ge)不能覆(fu)盖，除选(xuan)(xuan)择(ze)典型(xing)型(xing)号(hao)(hao)(hao)规(gui)(gui)格(ge)(ge)进(jin)行全性(xing)能检(jian)验外，还应选(xuan)(xuan)择(ze)其(qi)它(ta)型(xing)号(hao)(hao)(hao)规(gui)(gui)格(ge)(ge)产(chan)品进(jin)行补充性(xing)检(jian)验。

4.产品性能研究

4.1说明产品(pin)(pin)技术(shu)要求(qiu)(qiu)中性(xing)能指(zhi)标(biao)及检(jian)验(yan)方(fang)法的确定(ding)依(yi)据，需(xu)提供采用的原因及理(li)论基础。依(yi)据产品(pin)(pin)性(xing)能研(yan)究结果，结合临床需(xu)求(qiu)(qiu)制(zhi)定(ding)性(xing)能指(zhi)标(biao)接受标(biao)准(zhun)。对于自建(jian)方(fang)法，需(xu)提供相应(ying)的依(yi)据、理(li)论基础及方(fang)法学验(yan)证资料，同时保证检(jian)验(yan)方(fang)法具有可操作性(xing)和可重(zhong)现性(xing)。

4.2对(dui)于整形美容用重(zhong)组人源化(hua)胶原蛋白注射材料，性能研究项目包括但不限于附(fu)件一表1中所列项目(mu)。注册申请人(ren)需根据(ju)具(ju)体产品(pin)特性，考虑增加(jia)其他适用的性能(neng)研究(jiu)项目(mu)。对(dui)于附件(jian)表格列举的项目(mu)中，如有不(bu)适用项，亦需说明(ming)具(ju)体理由。性能(neng)研究(jiu)优先采用终(zhong)产品，选择(ze)典型型号规(gui)格。研究项目所(suo)用样(yang)本数量宜适当(dang)，同时结合风险和伤害情(qing)况等因(yin)素确定数量，适用时对(dui)验证结果进行统计学分析。

4.3对(dui)部分(fen)性能研究项目的说(shuo)明

4.3.1提供产品原(yuan)材料的(de)选择和配方确(que)定的(de)过程、依据及相关研究资(zi)料，包括除物理填充作用(yong)(yong)外选用(yong)(yong)重(zhong)组人源化胶原(yuan)蛋白材料的(de)依据，与该(gai)材料特性的(de)关联性分析。详述各(ge)原(yuan)材料在(zai)同(tong)类产品中的(de)应(ying)用(yong)(yong)情况(kuang)。对于首次(ci)应(ying)用(yong)(yong)于整形美(mei)容用重(zhong)组人(ren)源化(hua)胶原蛋白注射的材(cai)料或组(zu)分(fen)，提(ti)交相关毒理学数据分(fen)析、在相关医疗器械的临床应用史(shi)等(deng)安全性评价资料。

4.3.2对(dui)人源化胶原蛋白的降(jiang)解代谢机制及特性(xing)进行研究(jiu)，提供产品体(ti)内降解(jie)周期(qi)的研究资料，提供产品及其降解产物在体内(nei)代谢情况的(de)支持性资料(liao)。动物体内降解试(shi)验中，产品注射(she)的(de)(de)具体组织解剖层次宜与实际临床应(ying)用的(de)(de)情形相同(tong)。

4.3.3若(ruo)申报产品(pin)具有(you)特(te)定(ding)功能，需对其进行验证(zheng)并提(ti)供研究资料(liao)，如促进细胞黏附、增殖、生(sheng)长、分化等对细胞-胶原蛋白相互作用方(fang)面的评价。

4.3.4提供产品使用剂(ji)量/频率的研究(jiu)资料(liao)（从安(an)全性和有(you)效性两方面考虑），包括单次单处最大用(yong)量、单次个体最大用(yong)量、补充注射的最(zui)大用(yong)量(liang)、两次注射(she)的(de)最短间隔(ge)时间等，提供确定(ding)依据及(ji)相关的研究资(zi)料。

4.3.5对(dui)冻(dong)干纤维等固体重组(zu)人源化胶原(yuan)蛋(dan)白进行扫描(miao)电镜观察。

5.生物学特(te)性研究

根据YY/T 0316《医疗器(qi)械 风险(xian)(xian)管理(li)对医疗器(qi)械的应(ying)用》描述的风险(xian)(xian)管理(li)过程进行(xing)生物学风险(xian)(xian)评定，识别材(cai)料/添加剂/加工助剂(ji)和其他潜在可沥(li)滤物中的(de)危害、接触剂量等因素(su)，绘制基于(yu)风险管理(li)的生物(wu)学评价(jia)流程图。

整形美容用重组(zu)人源化胶原蛋(dan)白注射材料类产(chan)品属于与组(zu)织持久接触(chu)的植入性医(yi)疗器(qi)械(xie)，需参(can)照(zhao)GB/T 16886《医疗器械生(sheng)物学(xue)评价(jia)(jia)》进行生(sheng)物学(xue)评价(jia)(jia)，需考虑的生(sheng)物相容性(xing)(xing)风(feng)(feng)险包括但(dan)不限于：细胞(bao)毒性(xing)(xing)、迟发(fa)型超敏反(fan)应(ying)、皮内反(fan)应(ying)、遗传(chuan)毒性(xing)(xing)、皮下植入反(fan)应(ying)、急性(xing)(xing)全身毒性(xing)(xing)、亚慢性(xing)(xing)毒性(xing)(xing)、材料介导的致热性(xing)(xing)（可提(ti)供原材料及终产(chan)品的化学(xue)表(biao)征、毒理(li)学(xue)风(feng)(feng)险评估(gu)等评价(jia)(jia)资(zi)料，证明申(shen)报(bao)产(chan)品不含已(yi)知致热性(xing)(xing)物质(zhi)；如果评价(jia)(jia)过程中(zhong)发(fa)现含有(you)引(yin)起过致热性(xing)(xing)反(fan)应(ying)的物质(zhi)和/或(huo)未知其致热(re)潜(qian)能的(de)新化学成分或(huo)物质，需要对该成分或(huo)物质的(de)致热(re)性进(jin)行(xing)进(jin)一步评价，或(huo)者(zhe)对终产品进(jin)行(xing)热(re)原(yuan)试验）。

若已对人源(yuan)化(hua)胶原蛋(dan)白原材(cai)料(liao)进行过充分的(de)(de)生物(wu)相容性(xing)(xing)研究，可提供(gong)原材(cai)料(liao)与终产品在生物(wu)学风险(xian)影(ying)响因素方面(mian)的(de)(de)差异分析（如加工工艺、无菌控制方法等方面(mian)），并提供(gong)胶原蛋(dan)白原材(cai)料(liao)的(de)(de)生物(wu)学试(shi)验(yan)资料(liao)，评估豁免(mian)生物(wu)学试(shi)验(yan)的(de)(de)可行性(xing)(xing)。

6.生物安全性研究

基于目前科学认知水平，重组人(ren)源化胶原蛋(dan)白病毒传播的风险较低，生物安全性主要关注(zhu)免疫原性安全(quan)性研究。需要注意的是，用传统免疫原(yuan)性试验方法(fa)来评价(jia)重组(zu)人源化胶原蛋白往(wang)(wang)往(wang)(wang)有(you)困难。例如由于高(gao)度(du)的种属特(te)异性，由基(ji)因工程技术(shu)所制备(bei)的蛋白质或肽类往(wang)(wang)往(wang)(wang)会在人(ren)体以外的其它宿主中产生免疫应(ying)答，其生物(wu)学效(xiao)应(ying)有(you)所改变，并可(ke)能形成免疫复合物(wu)而(er)导(dao)致有(you)毒性反应(ying)，从而(er)出现与人(ren)体安全性无关(guan)的反应(ying)结果(guo)。

（1）免疫(yi)毒理学评价

当产品的(de)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)原(yuan)性(xing)风险与已上(shang)市产品无(wu)可比性(xing)，且无(wu)充(chong)分的(de)文(wen)献、数据评(ping)价(jia)其(qi)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)原(yuan)性(xing)，需进行(xing)(xing)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)毒(du)理学试验研究(jiu)。通过免(mian)(mian)(mian)疫(yi)毒(du)理学试验，对炎(yan)症(zheng)反(fan)应、免(mian)(mian)(mian)疫(yi)抑(yi)制、免(mian)(mian)(mian)疫(yi)刺激、超敏反(fan)应以及自身免(mian)(mian)(mian)疫(yi)进行(xing)(xing)评(ping)价(jia)，评(ping)估免(mian)(mian)(mian)疫(yi)系统改(gai)变(bian)导致的(de)潜(qian)在人体不良事件(jian)。

免疫毒理(li)学可通过(guo)流(liu)式(shi)细胞术（FCM）、酶联免疫吸附(fu)法（ELISA）、组织(zhi)病理(li)切片等方法(fa)测定，试(shi)(shi)验方法(fa)可考虑结(jie)合生物学试(shi)(shi)验、体外T淋(lin)巴细胞转化(hua)试(shi)验等(deng)，申请人应(ying)对选用(yong)检测方法的适用(yong)性进行(xing)评价，采用(yong)非标方法时应(ying)进行(xing)方法学验证。可参考GB/T 16886.20《医疗器械免(mian)疫毒理学(xue)试验原则和方(fang)法》选(xuan)择进行(xing)功能性(xing)(xing)或非功能性(xing)(xing)免(mian)疫毒理学(xue)试验。

若用动物(wu)(wu)进(jin)行免(mian)疫学试验，可能因为动物(wu)(wu)模型(xing)与人体临床应用之(zhi)间的(de)种属差异(yi)，带(dai)来试验数据(ju)及结果的(de)局限性，宜对人体临床评(ping)价获得的(de)免(mian)疫学评(ping)价数据(ju)及动物(wu)(wu)模型(xing)获得的(de)免(mian)疫评(ping)价数据(ju)进(jin)综合评(ping)价分析。

（2）免疫(yi)原控制(zhi)及(ji)免疫(yi)化学检验(yan)

为降低免疫原(yuan)性风(feng)险，在产(chan)(chan)品(pin)设(she)计(ji)及生产(chan)(chan)工艺中一般需(xu)(xu)采取(qu)相应(ying)风(feng)险控制(zhi)措(cuo)施，包(bao)括宿主细胞选择，蛋(dan)白提取(qu)、蛋(dan)白纯化等过程。申请人需(xu)(xu)明确产(chan)(chan)品(pin)的(de)制(zhi)备工艺，提供涉(she)及产(chan)(chan)品(pin)免疫原(yuan)性/免疫反应的(de)风险分(fen)析及控制(zhi)工艺的(de)描(miao)述和验证性(xing)资(zi)料。申(shen)请人需对重组人源化胶原蛋白类终产(chan)品中可致免疫(yi)原性的(de)各种物质(zhi)的(de)残留量进(jin)行测(ce)试，提供相关(guan)研究资料。     

7.灭菌工艺研究

明确灭菌工(gong)艺（方法和(he)参(can)数）和(he)无(wu)菌保证水平(ping)（SAL），提供灭菌确认(ren)报告。若终产品不能耐(nai)受终端灭菌工艺，需提供依据及(ji)不能耐(nai)受的(de)验证资料。如灭菌使用的方法容易出现相关(guan)衍生物(wu)的残留，需明确残留物信息及(ji)采(cai)取的处理方(fang)法，并提(ti)供研究资料(liao)。

8.动物(wu)试验研究

参照《医(yi)疗(liao)器(qi)械动物试验研究注(zhu)册(ce)审查(cha)指导原则(ze) 第(di)一部分：决策原则》确(que)定是否需要进(jin)行动物试验。

对(dui)于经决策需(xu)开展动物(wu)试验的，参照《医疗器械动物试验(yan)研究注(zhu)册(ce)审查指导原则 第二部(bu)分：试验(yan)设计、实施质量保(bao)证(zheng)》设计并(bing)开展动(dong)物试验(yan)，提供规(gui)范的相应研究(jiu)目的的动物试验研究资料，如(ru)动物体内降解代(dai)谢的研(yan)究(jiu)资料等(deng)。

9.稳(wen)定性研(yan)究

注册申请人(ren)需(xu)提供货架有(you)效期、使(shi)用(yong)稳定性(xing)、运输稳定性(xing)研(yan)究资料(liao)。

货架有效期验(yan)证资料可参照《无源(yuan)植入性(xing)(xing)(xing)医疗器械稳定性(xing)(xing)(xing)研究指导原(yuan)则》提供(gong)，一般包(bao)括器械自身性(xing)(xing)(xing)能测试和(he)包(bao)装系(xi)统性(xing)(xing)(xing)能测试两个(ge)方面。对于不同包(bao)装形式的产(chan)品需考虑分别提供(gong)验(yan)证资料。整(zheng)形(xing)美容用重组人(ren)源化胶原蛋白注射材料的产品性能(neng)测试建(jian)议在实时老化条件下开展，申请人(ren)需根据产品的实际运输和储(chu)存条件(jian)确(que)定适当的温(wen)度、湿(shi)度、光(guang)照等条件(jian)。若产(chan)(chan)品运输(shu)过程中器械(xie)性能可能发生变化(hua)，进(jin)而影响产(chan)(chan)品货(huo)架有效期，建议合并模拟运输(shu)及(ji)实时老化(hua)存放后(hou)开展产(chan)(chan)品的性能稳定性研(yan)究(jiu)。

10.证(zheng)明产品的安(an)全(quan)性、有效性的其(qi)他研究资料

对于以医疗(liao)器(qi)械作用为(wei)主的添(tian)加药品成(cheng)分的(de)整(zheng)形美容用重组人(ren)源化(hua)胶(jiao)原蛋白(bai)注(zhu)射(she)材料类产品，需(xu)按照药械组合产品的相关(guan)法(fa)规及(ji)(ji)《以医疗器械作(zuo)用为主的药械组合(he)产品(pin)(pin)注册(ce)审查(cha)指导原则(ze)》、《以医疗器械作(zuo)用为主的药械组合(he)产品(pin)(pin)中药物定性定量(liang)及(ji)(ji)体外释放研究注册(ce)审查(cha)指导原则(ze)》提供相(xiang)应资料(liao)。

（四）临床评价资料

整(zheng)形美容用(yong)重组人源化胶原(yuan)蛋白(bai)注射(she)材料不(bu)属于《免(mian)于临(lin)床(chuang)评价医(yi)疗器(qi)(qi)械目录》描(miao)述范围的产品，注册申请人需按照《医(yi)疗器(qi)(qi)械临(lin)床(chuang)评价技术指(zhi)导原则》及(ji)相关文件要求提交临(lin)床(chuang)评价资料。

注(zhu)册申(shen)请人可(ke)参照(zhao)《决(jue)策(ce)是(shi)(shi)否开展医疗(liao)(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)临(lin)(lin)床试(shi)验(yan)(yan)技术指导原(yuan)则(ze)》决(jue)策(ce)是(shi)(shi)否需要开展临(lin)(lin)床试(shi)验(yan)(yan)，若(ruo)申(shen)报(bao)产品开展临(lin)(lin)床试(shi)验(yan)(yan)，则(ze)需严格按(an)照(zhao)《医疗(liao)(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)临(lin)(lin)床试(shi)验(yan)(yan)质量(liang)管理(li)规范》进(jin)行临(lin)(lin)床试(shi)验(yan)(yan)，并提交完整的临(lin)(lin)床试(shi)验(yan)(yan)资料。临(lin)(lin)床试(shi)验(yan)(yan)的设计可(ke)参考《医疗(liao)(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)临(lin)(lin)床试(shi)验(yan)(yan)设计指导原(yuan)则(ze)》。注(zhu)册申(shen)请人如有境外(wai)临(lin)(lin)床试(shi)验(yan)(yan)数据，可(ke)参照(zhao)《接受医疗(liao)(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)境外(wai)临(lin)(lin)床试(shi)验(yan)(yan)数据技术指导原(yuan)则(ze)》的要求提交相关资料。

（五）产品说明书和标签(qian)样稿

产品说明书(shu)和(he)标签样稿需按(an)照《医疗器(qi)械说明书和标签管理规(gui)定》（国家食品药品监(jian)督管理总局令第6号）的(de)要求制(zhi)订(ding)，还(hai)需符合YY/T 0640《无源外科植入物 通用要求》中的相关(guan)规定(ding)。此外需注意：

1.说明书中需注明“该产品仅限(xian)于在国(guo)家正式批准的医疗机构中(zhong)由具(ju)有(you)相关(guan)专业医师资格的人(ren)员，经生(sheng)产厂(chang)家或(huo)其委托/指定机(ji)构的(de)专业培(pei)(pei)训并获(huo)得培(pei)(pei)训合格证书后(hou)，严格按照产品使(shi)用说明(ming)书的(de)要求(qiu)进行使(shi)用”。

2.产品适(shi)用范(fan)围需与(yu)临床(chuang)验证过的范(fan)围一(yi)致(zhi)，需明确注射的具(ju)体解(jie)剖(pou)部位和适(shi)应证，两者需相对应(ying)。

3.说明书(shu)中需明确具体(ti)的(de)产品建议用量(liang)/频率信息(xi)，包括(kuo)单次单处(chu)最大用(yong)量(liang)、单次个体(ti)最大用(yong)量(liang)、补充注射(she)的最大用量、两次注(zhu)射(she)的最短间隔时间等，需(xu)与(yu)临床(chuang)前研究资料和临(lin)床评价资(zi)料(liao)(liao)一(yi)致。如果缺乏产品多次(ci)注射的支(zhi)持性资(zi)料(liao)(liao)，则在说(shuo)明书(shu)中明确“本(ben)产品进行多次注(zhu)射(she)的安全性未经验证”。

4.说明(ming)书(shu)中(zhong)需说明(ming)多数患者维持有效(xiao)的时间（需与临床试验中(zhong)主要(yao)有效(xiao)性指标一致）。

5.对(dui)于临床试(shi)验中涉及的(de)禁忌证或注意事项需(xu)在(zai)说(shuo)明(ming)书中(zhong)给予提示(shi)。建议(yi)在(zai)说(shuo)明(ming)书中(zhong)给出临(lin)床试验结果概(gai)述，包(bao)括(kuo)观察到的不良事件(jian)情况及发生频次，与器(qi)械的相关性及判定标准和方(fang)法等。

6.产品货架有效期、保(bao)存及运输(shu)条件需与研(yan)究资料一致。

7.说明书中需明确药械组合产品中所含药品(pin)成分相(xiang)关的(de)内容(rong)，如注(zhu)意(yi)事项、警告等。

8.说明书中不(bu)应含有宣传性文字或未提供充分资料支持(chi)的内容。

三(san)、参(can)考文献(xian)

[1]中(zhong)华人民(min)共和国(guo)国(guo)务(wu)院.医(yi)疗器械(xie)监督管理条例:中(zhong)华人(ren)民共和国国务院令第739号[Z].

[2]国(guo)家市场(chang)监督管理总局.医疗(liao)器械(xie)注册与备案管理办法:国家市场监(jian)督管理总(zong)局令(ling)第(di)47号[Z].

[3]国(guo)家食(shi)品药品监督管理(li)总局(ju).医疗器械说(shuo)明书和标签管理规定(ding):国家食品药品监督管理总局令第(di)6号[Z].

[4]国家药品监督管理局:医疗器械通(tong)用(yong)名(ming)称命名(ming)指导原则:国家药品(pin)监督管理局通(tong)告2019年第(di)99号[Z].

[5]国(guo)家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和(he)批准(zhun)证明文件格式:国家(jia)药监(jian)局公(gong)告2021年第121号(hao)[Z].

[6]国家(jia)食品药品监督管理局.医疗器械分类目录:国家食品(pin)药品(pin)监督管理总局(ju)公告2017年第104号[Z].

[7]国(guo)家食品(pin)药(yao)品(pin)监督管理局.医疗器械注册单元划分指(zhi)导原(yuan)则:总局通(tong)告2017年第(di)187号[Z].

[8]国家药品监督管理局.医疗(liao)器械产(chan)品技术要(yao)求编写指导原则:国家药监(jian)局通告2022年第8号[Z].

[9]国家药品监督管理局.重(zhong)组(zu)胶(jiao)原(yuan)蛋白生物材(cai)料命(ming)名(ming)指导原(yuan)则:国家药监局通(tong)告2021年第21号(hao)[Z].

[10]GB/T 16886,医(yi)疗器(qi)械生(sheng)物(wu)学评价 系列标准[S].

[11]《中华人民(min)共和国(guo)药(yao)典》[S].

[12]YY/T1849-2022,重组胶原蛋白(bai)[S].

[13]YY/T** ,重组人源化胶原蛋白(bai)[S].

[14]YY/T 0316,医疗(liao)器械 风险管理(li)对医疗(liao)器械的应用 [S].

[21]国(guo)家药品(pin)监督管理局:医疗器械动(dong)物试验(yan)研究注册审(shen)查(cha)指导原则:国家(jia)药(yao)监督局(ju)通告(gao)2021年第(di)75号[Z].

[22]国家药(yao)品监(jian)督管理局医疗器械技(ji)术审(shen)评(ping)中(zhong)心.无源植(zhi)入性(xing)医(yi)疗器械稳定性(xing)研究指(zhi)导(dao)原则:国家药品监(jian)督(du)管理局医疗器械技术审评中心2022年第12号[Z].

附件

表(biao)1 建议的性能研究项(xiang)目(mu)